第一次从课本上了解到，“成熟的红细胞会失去细胞核和细胞器，在体内主要负责运输氧气”。后来了解到，人体内30万亿个红细胞们可不单纯是个氧气搬运工。由于数量庞大、几乎能够走遍人体内每一个角落，红细胞还担任着“哨兵”重任，及时察觉体内的病原体或损伤，向免疫系统发出警告。最近，又有研究团队发现，红细胞的细胞表面还能黏附DNA分子，从而参与先天免疫！
来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Nilam S. Mangalmurti及其团队发现，人体内一种富含CpG的DNA分子的出现与炎症发生相关，而红细胞表达的Toll样受体9（TLR9）能够识别并结合这种DNA，进而被巨噬细胞识别并一同清除，缓解炎症引起的组织损伤。
这不仅证明了红细胞是先天免疫中至关重要的一员，更是解释了为什么发生全身炎症后总伴随有贫血。
文章发表在《科学·转化医学》期刊上。
对于CpG DNA，大家可能会不太熟，就是一种富含5'-C-磷酸-G-3'的DNA分子。分子具体长啥样在这儿不重要哈，总之，入侵人体的病原体都会携带这种DNA，而且当体内细胞受损时也会释放CpG DNA。
研究发现，体内游离的CpG DNA水平上升，与恶性肿瘤、自身免疫性疾病、败血病的发生显著相关。
那么，人体内是如何对付这些信号DNA分子呢？
其实在2018年时Mangalmurti的团队就证明，红细胞是清除CpG DNA、减轻肺组织损伤所必需的。他们发现，当人体发生炎症时，红细胞能够通过表达TLR9来识别并结合游离的CpG DNA，进而……，减轻组织损伤。
这组省略号真不是奇点糕偷懒。当时虽然Mangalmurti和他的团队发现红细胞能够捕获CpG DNA，但在这之后呢？粘在红细胞上的CpG DNA又是如何被清除的？这给Mangalmurti的团队留下了深深的疑惑。
2018年时，Mangalmurti和他的团队就有了这一发现
而现在，Mangalmurti和他的团队把这重要的一环补上了！首先他们做了一个小小的补充。
在之前的实验中，他们只在红细胞的胞内检测到TLR9。这次，他们成功在小鼠和人的红细胞表面都检测到了，并且发现在哺乳动物中TLR9的表达很保守，DNA结合结构域在胞外。
确定了红细胞是依靠细胞表面的TLR9与CpG DNA识别并结合的，研究者们开始想：身上多了个附件，会对红细胞的形态有什么影响呢？
他们发现，少量CpG DNA的结合对红细胞来说还是小case，没有什么影响。但当细胞表面结合的CpG DNA多起来后，红细胞还是会不堪重负，细胞骨架蛋白分布出现明显变化，整个细胞变得皱缩，不过还保持着细胞膜完整性。
这是正经的红细胞——结合大量CpG DNA后会发生皱缩
不仅如此，一旦带上这些CpG DNA还会让红细胞丢了性命。在骨髓中产生后，红细胞会在血液循环中持续大约 120 天。在它们的一生中，红细胞多次通过肝脏和脾脏，在那里遇到巨噬细胞，而巨噬细胞通常会将老化和受损的红细胞吞噬掉。
正常的红细胞能在巨噬细胞面前安全通过，是因为细胞表面表达有CD47，这是一种“别吃我”的信号。巨噬细胞一看见红细胞举着CD47，就不再刁难。
可是，结合上CpG DNA的红细胞再遇到巨噬细胞时，一摸兜——我的免死金牌呢！
没错。研究者们发现，大量CpG DNA结合在红细胞表面后，会引起红细胞表面的CD47构象发生改变，“别吃我”信号缺失。
用抗体CC2C6来检测CD47的表达情况
巨噬细胞也不客气，既然没有免死金牌，那就——“吸溜~”就这样，当你发生全身炎症时（在此祝愿大家都不会发生），你的红细胞抱着众多CpG DNA分子同归于尽了。
CpG DNA一减少，免疫系统就冷却了；红细胞一少，贫血也就来了。
研究者们还从重度败血症患者中，选取出发生贫血（n=9）和没有发生贫血（n=39）的患者进行对比。结果显示，和没贫血的患者相比，发生贫血的败血症患者体内，结合有CpG DNA的红细胞水平确实更高，这也意味着有更多的红细胞带着CpG DNA会一同被清除，导致患者发生贫血。
CpG DNA的结合会加速红细胞被巨噬细胞吞噬，引起贫血
其实，在CpG DNA扫除行动中，红细胞一方面能通过“慷慨赴死”来帮助巨噬细胞清除CpG DNA，避免炎症造成组织损伤；另一方面，还能启动先天免疫反应，告诉免疫系统“危险的病原体来了or机体有损伤了，快给点儿反应！”
研究者们把结合有CpG DNA的红细胞注射到小鼠体内，结果这引起了小鼠的全身炎症。在注射后6小时，小鼠血浆内IFN-γ和IL-6水平显著提高，中性粒细胞浸润明显增加。也就是说，红细胞可以通过结合CpG DNA，向免疫系统发出警告，引发先天免疫反应。
红细胞结合上CpG DNA也会引发炎症，启动先天免疫
在研究的过程中，研究者们也再次确定了红细胞参与清除CpG DNA是依赖于TLR9的。他们发现，在炎症环境下，红细胞表面的TLR9表达量增多。如果TLR9缺失，那红细胞则不会参与CpG DNA的清除，也不会被巨噬细胞大量吞噬。
总的来说，虽然早在鱼类和鸟类中证实红细胞参与机体免疫、抵御病原体等，但在人类和其他哺乳动物中，红细胞的免疫作用还是谜团颇多[2-4]。
此次Mangalmurti的团队就发现，红细胞在人体免疫系统中的地位远超我们的想象！在炎症环境下，红细胞能够通过细胞表面的TLR9识别并结合血液里游离的CpG DNA分子，再由巨噬细胞清除掉结合着大量CpG DNA的红细胞，缓解炎症。而红细胞与CpG DNA的结合，也能引起先天免疫反应。
这项研究算是解释清了一个令人迷惑已久的临床现象。“几乎所有重症监护患者在进入ICU的第三天都发生贫血”，Mangalmurti 说。研究者们还建议，如果能阻止红细胞和血液中游离的CpG DNA结合，或许能解决败血症、新冠患者常出现的贫血问题。
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