1. OBI的定义
隐匿性乙肝病毒感染（Occult hepatitis B infection，OBI）被定义为肝脏中存在具有复制能力的HBV DNA，在目前可用的检测方法下，血液中的HBsAg（乙型肝炎表面抗原）是阴性的。在慢性HBV感染的这个特殊阶段，HBV基因组以共价闭合环状DNA （cccDNA）的形式驻留在肝细胞中，保持低水平复制活动。因此，血清/血浆中HBV DNA的检测结果呈现间歇性阳性，当病毒DNA被检出时，其浓度通常处在低病毒血症水平，即低于200 IU/mL。
2. OBI的生物学
乙型肝炎病毒cccDNA在肝细胞核内的染色质结构中表现出高度稳定性及持久存在的能力是OBI的主要分子特征。这种稳定性，结合肝细胞的长半衰期，使得一旦发生HBV感染，即使病毒功能受到强烈抑制，也可能持续终生。尽管有持续存在的cccDNA，但在OBI病例中检测不到HBsAg，这主要是由于表观遗传调控和/或宿主免疫系统对病毒复制及基因表达的有效抑制作用。值得注意的是，部分OBI患者在前S/S区域可能存在较高频率的突变，这些突变可能导致HBsAg抗原性减弱或其合成与分泌受阻。血清阳性和血清阴性OBI患者在针对HBV表位的T细胞应答模式有所不同。
3. OBI的诊断
OBI的诊断主要依靠在HBsAg阴性个体的肝脏或血液中检测到HBV DNA。虽然肝内检测被视为诊断OBI的金标准，但血液HBV DNA检测因其便利性和实用性常被采用。在血液、组织或器官捐献情况下，以及开始实施免疫抑制治疗的情况下，识别可能的血清阳性OBI受者是首要任务。可采用抗-HBc检测作为OBI的辅助诊断指标。OBI诊断的有效性是基于HBsAg和HBV DNA检测方法的敏感性。许多市售的HBsAg检测产品的最低检测下限 （LLOD）为0.05 IU/mL，若使用更高灵敏度的HBsAg检测技术（LLOD为0.005 IU/mL）时，高达48%原判为阴性的样本可转为阳性。同时，为了提高对HBV S基因逃逸变异体的检测率，建议在所有HBsAg检测中应用能检测HBsAg多种表位的抗HBs探针，以增强检测的全面性。
4. OBI的流行病学
OBI的全球流行病学呈现多样性，是因为其受多种因素的影响，包括HBsAg和HBV DNA检测方法的敏感性，是否存在HBV暴露的危险因素，不同地区HBV的流行率、疫苗接种覆盖率以及被检查人群中肝脏疾病及其严重程度。事实上，大多数研究都是针对献血者和肝病患者进行的，难以反映一般人群情况。在HBV感染高危群体，如注射吸毒者（45%）、丙型肝炎病毒（HCV）合并感染人群（15-33%）、人类免疫缺陷病毒（HIV）合并感染人群（10-45%）和透析患者（27%）中，OBI的流行率显著高于一般人群。
5. OBI的临床意义
5.1 OBI传播的风险
OBI献血者可能通过输血引起HBV的传播，从而在受血者体内进展为典型的HBV感染。在过去30年中，由于血液筛查技术更加灵敏，输血传播HBV的风险已显著降低。然而，在没有广泛普及抗HBc和核酸检测的低收入和中等收入国家， OBI献血者引起的HBV传播仍然是一个主要的血液传播疾病风险。在发达国家，输血传播OBI的风险依然存在，因为目前所使用的核酸检测试剂的下限高于HBV DNA引起感染的最小剂量。如果供者是OBI携带者，其引起的病毒传播取决于多种因素，如输血量、受血者的免疫状态以及供者和受者的HBV血清学状态。近期研究对HBV最小感染剂量进行了估计，从之前的20 IU/mL降低到约3.0 IU/mL的HBV DNA。因此，为了防止输血介导的HBV传播，核酸检测的敏感性应从实际使用的3.4 IU/mL降低到0.15 IU/mL。
5.2 OBI的再激活
在接受免疫抑制治疗的慢性HBV感染者中，存在显著的病毒再激活风险，可能导致一系列严重乃至威胁生命的临床表现，甚至包括暴发性肝炎。这种再激活可能发生在HBsAg阳性和OBI个体中。免疫抑制状态下，机体对HBV活动的免疫控制丧失，进而解除对病毒复制的原有抑制机制，导致病毒再激活事件。高达40%接受免疫抑制治疗和/或癌症化疗的OBI患者可能发生HBV再激活，尽管这一比例相较于HBsAg阳性患者的再激活发生率略低，但其临床意义依旧重大。
5.3 OBI与慢性肝病
OBI与肝脏损伤及其促进由多元病因（如HCV感染、非酒精性脂肪肝病和酒精滥用）所致的慢性肝病（CLD）向肝硬化和肝细胞癌（HCC）进展的关系，是一个广受关注的研究话题。一些研究表明在慢性丙型肝炎患者中，血清HBV DNA再现与转氨酶水平升高相关，提示OBI所引发的暂时性HBV再激活可能加剧肝细胞的坏死。
5.4 OBI和HCC
HBV是全球肝细胞癌（HCC）发生的主要危险因素，因此世界卫生组织已将其归类为一类致癌物。在亚洲和欧洲的研究中，通过对隐源性慢性肝病（CLD）及HCC患者的回顾与前瞻分析，发现高达70%的此类病例肝组织中存有隐匿性HBV感染（OBI）。对比研究显示，在抗-HCV阴性的HCC患者群体中，OBI的发生率显著高于无HCC的对照人群。同样，在亚洲和欧洲多份研究报告中，抗-HCV阳性的HCC患者群体中OBI的检出率亦显著高于单纯的CLD患者或健康对照组。此外，埃及一项针对接受肝切除或肝移植治疗抗-HCV阳性HCC患者的研究指出， OBI患者相对更年轻（占研究对象的50%），且其肝肿瘤组织病理学分级较差。至于OBI在直接致癌机制中的作用，病毒DNA整合入宿主基因组的能力被认为起着关键作用。早在20世纪80年代，运用杂交技术就已经揭示了HBsAg阴性HCC患者的基因组中含有整合的HBV DNA。
本稿件由协会输血传播疾病专业委员会提供
翻译:王敏，校对:许茹，审核:戎霞
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