近日，来自塞浦路斯神经学与遗传学研究所的Petros Kountouris团队，在《Blood Global Hematology》发表了一项国际多中心试点研究，为血红蛋白病多民族全基因组关联分析（GWAS）搭建了可落地的协作框架，同时也暴露出不同国家和地区之间临床检验、样本转运、医疗资源存在的显著差异，为后续大规模血红蛋白病遗传修饰因子研究提供重要实践依据。该研究由国际血红蛋白病研究网络（INHERENT）完成。
血红蛋白病主要包含镰状细胞病、各类地中海贫血，是全球重大公共卫生负担。即便患者携带相同的珠蛋白致病基因突变，疾病临床表现却存在巨大个体差异，遗传修饰因子是造成这种表型异质性的重要原因。但目前绝大多数血红蛋白病的全基因组关联研究存在明显局限：研究人群多以欧洲血统人群为主，样本规模有限，缺少不同种族人群的数据。为解决上述问题，INHERENT协作网络建立标准化工作流程，统一设计病例报告表单、珠蛋白基因分型方案、生物样本处理规范、全基因组关联实验以及数据分析策略，用于开展跨国多中心研究。
本次试点研究一共纳入来自四大洲8个国家16个研究中心的1176名受试者。采集临床表型数据时受试者年龄≥2周岁，研究排除血红蛋白病携带者，以及接受干细胞移植或基因治疗的患者。最终共计1138例受试者获得完整临床表型数据，其中42%为镰状细胞病患者，58%为地中海贫血相关疾病患者（包含β-地中海贫血以及血红蛋白H病）；研究一共收集831份基因组DNA样本，经过质控筛选后，785份合格样本完成Illumina芯片SNP基因分型。
研究结果显示，各类并发症相关核心参数完整度约80%。大部分参与中心关键临床数据完整度大于80%；皮肤、视听系统并发症、感染相关数据完整度偏低。少数中心完全依靠自有经费参与项目，很难拿到完整数据集。实验室检测数据完整度差异巨大，分布在5%~85%。造成该现象主要有两方面原因：一是部分地区并未常规开展上述实验室检测项目；二是相关检验费用需要由患者自行承担。在治疗现状方面，资源受限地区镰状细胞病患者羟基脲治疗占比仅30.4%；地中海贫血患者中75.8%接受定期输血治疗，76.3%接受铁螯合治疗，8.4% 接受间断输血。此外，34.3%的地中海贫血患者接受过脾切除术，而镰状细胞病患者脾切除比例仅4.8%。两类疾病的并发症特征存在明显区别，镰状细胞病以血管闭塞危象、镰状细胞指炎等疼痛类并发症多见；地中海贫血以骨质疏松、骨量减少、维生素 D 缺乏等骨骼、内分泌并发症高发。不同研究中心报告的并发症发生率存在明显差异，该差异除真实疾病流行程度外，也可能受检测能力、指标理解、选择偏倚干扰，仍有待进一步验证。α珠蛋白、β珠蛋白基因型检测数据完整度分别仅为46.3%、57.4%，同时拥有两者基因型记录仅占 40.4%。撒哈拉以南非洲中心和其他地区数据完整度差距明显，反映分子诊断技术可及性不足。
本次试点证实，开展跨国、多民族的血红蛋白病遗传修饰因子全基因组关联研究具备现实可行性，但研究过程中也遇到多项实际阻碍：不同研究机构伦理审批周期差异大、跨国生物样本运输存在困难、部分中心缺少分子诊断基础设施、实验室技术能力参差不齐，同时还面临经费方面的制约。
本项目核心目的并不是获取特定临床终点，而是检验INHERENT病例报告表整套流程的实际落地能力。当样本量达到足够统计效能，这套病例报告表可以识别与肾脏、肝脏、心脏、神经、内分泌并发症，以及输血、螯合治疗、疾病修饰药物应答相关的遗传修饰因子。结合试点项目经验，工作组已经优化现有病例报告表，为扩大规模后的研究制定更加精准的研究终点。临床试验注册号 NCT05799118。
来源：上海市血液中心
翻译：李明浩
审核：叶璐夷
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S3050565826000387?via%3Dihub
参考资料：Kountouris P, et al. Pilot of the International Hemoglobinopathy Research Network for a multiethnic genome‑wide association study. Blood Global Hematology. 2026;2(3):100098
