一种利用慢病毒载体转导自体造血干细胞(hematopoietic stem cells, HSC)，安全地产生稳定水平的VIII因子针对血友病A的新型基因疗法，绕过了基于腺相关病毒(adeno-associated virus, AAV)的基因疗法所面临的限制。
《新英格兰医学杂志》发表了一项评估新型基因疗法的研究报告，作者写道：“这项临床研究的早期结果揭示了血友病A基因疗法的新机遇，该疗法可提供给所有患者，甚至在早期阶段，并可使促进凝血的VIII因子持续表达到治疗水平。”这项单中心研究涉及了五名患有严重血友病A且没有产生VIII因子抑制物的参与者(年龄22至41岁)。
接受了CD68-ET3-LV转导的自体CD34阳性HSC(剂量为5.0×106至6.1×106 /kg体重)的参与者在治疗后第28天后至最后一次随访时，第1组的中位VIII因子活性水平为5.2 IU/dL，第2组的中位VIII因子活性水平为1.7 IU/dL。
第一组中的2名患者的外周血载体拷贝数分别为0.2和0.1个拷贝/细胞。第二组中的3名患者的中位VIII因子活性水平分别为37.1 IU/dL、19.3 IU/dL和39.9IU/dL，外周血载体拷贝数分别为4.4、3.2和4.8个拷贝/细胞。重要的是，所有5名参与者的年化出血率均为零，累计随访时间为81个月(中位随访时间为14个月)。在基因治疗之前，所有参与者报告的年化出血率至少为20次。
作者指出，“基于AAV载体的肝细胞定向基因疗法已被批准用于治疗血友病 A(在欧洲和美国)。然而，这项技术还有几个局限性，包括VIII因子的初始表达不稳定，以及最初6-12个月后表达逐渐下降。”
在随后的评论中，南非约翰内斯堡Witwatersrand大学的医学学士Johnny Mahlangu写道：“利用慢病毒载体进行VIII 因子基因治疗不仅克服了先前存在的抗AAV抗体相关障碍，而且为更多患者(包括儿科患者)接受基因治疗打开了大门。”
新疗法涉及收集自体CD34+ HSC，这些HSC被CD68-LV-ET3转导。该慢病毒载体包含一个新的F8转基因(ET3)，带有髓系定向CD68启动子。转导的HSC在清髓预处理后移植到受体体内。该治疗的安全性和有效性得到了评估。
更具体地说，用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和普乐沙福动员CD34+细胞，以获得足够数量的自体CD34+外周血干细胞，定义为每公斤体重超过5×106个CD34+细胞。
对于第一组患者，对富集的CD34+ HSC使用慢病毒载体CD68-ET3-LV采用双重暴露转导方案进行转导。然而，基于对这两名患者的调查，研究人员对其余3名参与者的转导方案进行了修改，包括使用转导增强剂和载体的单次暴露。
严重中性粒细胞减少持续时间为7-11天，严重血小板减少持续时间为1-7天。
翻译：上海市血液中心 杨启修
审核专家：上海市血液中心 朱自严
原文链接： https://www.aabb.org/news-resources/news/article/2024/12/11/lentivirus-based-hsc-treatment-proves-efficacious-and-safe-for-hemophilia-a-in-small-Trial
